ZINTREPID Comprimidos

SAVAL

Ezetimibe
Simvastatina

Metabolismo : Hipolipemiantes Hipocolesterolemiantes

Composición: Zintrepid 10/10: Cada comprimido contiene: Ezetimiba 10 mg; Simvastatina 10 mg. Zintrepid 10/20: Cada comprimido contiene: Ezetimiba 10 mg; Simvastatina 20 mg. Zintrepid 10/40: Cada comprimido contiene: Ezetimiba 10 mg; Simvastatina 40 mg. Zintrepid 10/80: Cada comprimido contiene: Ezetimiba 10 mg; Simvastatina 80 mg.
Acción Terapéutica: Zintrepid (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales con él e inhibe la síntesis endógena de colesterol.
Indicaciones: Hipercolesterolemia primaria: Zintrepid está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos, y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Zintrepid está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como tratamiento adjunto a otros tratamientos para reducir lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.
Posología: El paciente debe estar bajo una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir Zintrepid, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con Zintrepid. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. Zintrepid se debe tomar en una sola dosis diaria, por la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg al día. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de Zintrepid se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de 2 o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica de Zintrepid es de 10/40 mg ó 10/80 mg 1 vez al día, en la noche. Zintrepid se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes en edad avanzada: Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con Zintrepid en niños. Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con Zintrepid en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (ver Precauciones). Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Zintrepid a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min.), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución, además, que el tratamiento no deberá ser iniciado a menos que el paciente haya tolerado dosis de simvastatina de 5 mg o mayores. Coadministración con otros medicamentos: Zintrepid se debe administrar 2 o más horas antes o 4 horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En pacientes que toman ciclosporina o danazol, la terapia con Zintrepid no deberá iniciarse a menos que el paciente haya tolerado un tratamiento con simvastatina de 5 mg o mayor. En los pacientes que estén tomando concomitantemente ciclosporina, o danazol, la dosificación de Zintrepid no debe ser mayor de 10/10 mg/ día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamilo concomitantemente con Zintrepid, la dosificación de Zintrepid no debe ser mayor de 10/10 mg al día (ver Precauciones, Miopatía /Rabdomiolisis y Interacciones con otros medicamentos). La seguridad y la efectividad de Zintrepid administrado con fibratos, no han sido estudiadas. Además la combinación de Zintrepid y fibratos debe ser evitada (ver Precauciones Miopatía /rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos). Hay un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por lo tanto, a pesar de que no es recomendado, si Zintrepid es usado en combinación con gemfibrozilo, la dosis no debería exceder 10/10 mg al día (ver Precauciones, Miopatía/rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos).
Efectos Colaterales: Se ha evaluado la seguridad de Zintrepid (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formulaciones de Zintrepid) en estudios clínicos sobre más de 3800 pacientes. Zintrepid fue generalmente bien tolerado. Las siguientes experiencias adversas comunes ( ³ 1/100, < 1/10) relacionados con el uso del medicamento fueron reportadas en pacientes tomando Zintrepid (n= 1236) en 3 estudios clínicos controlados con placebo diseñados similarmente. Trastornos gastrointestinales: flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos del tejido conjuntivo o del hueso: mialgia. Trastornos neurológicos: cefalea. Experiencia poscomercialización: Las reacciones adversas comunicadas para Zintrepid son compatibles con los de informes anteriores con ezetimiba y / o simvastatina. Reacciones adversas reportadas comúnmente con ezetimiba durante los estudios clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga. Durante el uso después de la comercialización los siguientes eventos adversos fueron reportados sin considerar la causalidad: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia; Trastornos hepatobiliares: colelitiasis (muy raramente), colecistitis (muy raramente), hepatitis; Trastornos musculares, del tejido conjuntivo o de los huesos: artralgia, y, muy raramente, miopatía / rabdomiolisis (ver Precauciones); Trastornos psiquiátricos: depresión; Trastornos del sistema nervioso: mareos, parestesia; Valores de laboratorio: aumento en la CPK; elevaciones de las transaminasas hepáticas; Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y urticaria (raramente [ £ 1 / 10000, <1 / 1000]), anafilaxis y edema angioneurótico (muy raramente [<1 / 10000]); Trastornos gastrointestinales: náuseas (raramente); pancreatitis (muy raramente). Otras reacciones adversas reportadas raramente con simvastatina durante los estudios clínicos y / o después de su salida al mercado: Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia; Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómitos, pancreatitis; Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Astenia; Trastornos hepáticos: Hepatitis / ictericia y en muy raras ocasiones, insuficiencia hepática; Trastornos musculares, del tejido conjuntivo o del hueso: Calambres musculares, miopatía, rabdomiolisis (ver Precauciones); Trastornos neurológicos: mareos, parestesias, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general. Valores de laboratorio: En estudios clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con Zintrepid. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento (ver Precauciones). Se observaron aumentos clínicamente importantes de la cinasa de la creatina (a 10 o más veces el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con Zintrepid.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (ver Embarazo y madres lactantes).
Precauciones: Miopatía/rabdomiolisis: Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina, causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la creatina quinasa a más de 10 veces el límite normal superior normal. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que Zintrepid contiene simvastatina, el riesgo de miopatía /rabdomiolisis aumenta por el uso concomitante de Zintrepid con: Inhibidores potentes de la CYP3A4 por ejemplo itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, o cantidades grandes de jugo de pomelo (más de 1/4 de galón por día), particularmente con dosis altas de ZIintrepid (ver Interacciones con otros medicamentos). Otros medicamentos: Gemfibrozilo u otros fibratos, particularmente con altas dosis de Zintrepid (ver Interacciones con otros medicamentos). Ciclosporina o danazol particularmente con altas dosis de Zintrepid (ver Interacciones con otros medicamentos). Amiodarona o verapamilo con dosis altas de Zintrepid (ver Interacciones con otros medicamentos). En un estudio clínico, ha sido reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Diltiazem: En los pacientes que están tomando concomitantemente diltiazem y Zintrepid 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones con otros medicamentos). Ácido fusídico: En pacientes en tratamiento con ácido fusídico y Zintrepid puede haber un aumento en el riesgo de miopatía (ver Interacciones con otros medicamentos). Niacina ( ³ 1 g/día): (ver Interacciones con otros medicamentos, interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionados con la dosis de simvastatina. En un banco de datos de estudios clínicos en el cual se recopilaron 41.050 pacientes que fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.02%, 0.08% y 0.53% a los 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos interactivos. Por consiguiente: Se debe evitar el uso concomitante de Zintrepid con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona o cantidades grandes de jugo de pomelo (> 1/4 de galón al día). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la terapia con Zintrepid se debe suspender durante el curso del tratamiento. Uso concomitante de otros medicamentos que tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4 a dosis terapéuticas debe evitarse a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. La seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos no se han estudiado. Por lo tanto, la coadministración de Zintrepid y fibratos, debe ser evitada. Hay un aumento de riesgo de miopatía cuando se utiliza concomitantemente simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozilo). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo se debe evitar, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento de riesgos de esta combinación de medicamentos. La dosis de simvastatina no deberá exceder 10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos con gemfibrozilo. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si Zintrepid es administrado en combinación con gemfibrozilo, la dosis no debe exceder 10/10 mg diarios. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con Zintrepid y ciclosporina o danazol, la dosificación de Zintrepid no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de Zintrepid en pacientes bajo tratamiento con ciclosporina o danazol, deben ser cuidadosamente considerados debido al riesgo de usar esta combinación de medicamentos y se debe tener precaución al empezar a administrar Zintrepid a un paciente que ya esta tomando ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos). En los pacientes bajo tratamiento concomitante con Zintrepid y amiodarona o verapamilo, la dosificación de Zintrepid no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de Zintrepid y amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento de riesgo de miopatía. Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y Zintrepid deben ser cuidadosamente monitoreados. La suspensión temporal del tratamiento con Zintrepid puede ser considerada. Se deben tomar precauciones cuando se prescriba Zintrepid y niacina ( ³ 1g al día), ya que la niacina puede causar miopatía cuando se administra sola. Al iniciar el tratamiento con Zintrepid o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha de miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Zintrepid. Esos síntomas y/o una concentración de cinasa de la creatina más de 10 veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar Zintrepid o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina han tenido complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Zintrepid unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas: En estudios comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales (ver Efectos colaterales). Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con Zintrepid, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los 3 meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. Zintrepid se debe usar con precaución en pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de Zintrepid. Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con Zintrepid a esos pacientes. Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos, por lo que no se recomienda la coadministración de Zintrepid y fibratos (ver Interacciones con otros medicamentos). Ciclosporina: Se debe ejercer precaución cuando se inicia Zintrepid en la terapia con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas en los pacientes que reciben Zintrepid y ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos). Anticoagulantes: Si Zintrepid se adiciona a warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el Rango Internacional Normalizado (INR por sus siglas en inglés) debe ser adecuadamente monitoreado (ver Interacciones con otros medicamentos). Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Zintrepid esta contraindicado durante el embarazo. Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos comparativos en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG -CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar Zintrepid en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con Zintrepid se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no esta embarazada (ver Contraindicaciones). No existen datos disponibles sobre mujeres embarazadas expuestas a ezetimiba. En estudios conducidos en ratas y conejas de ezetimiba administrada por vía oral (gastrogavaje) sobre el desarrollo embrio-fetal durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos letales para el embrión con las dosis probadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó mayor incidencia de hallazgos esqueléticos en el feto (par extra de costillas torácicas, vértebras cervicales de la columna sin osificarse, costillas acortadas) con 1000 mg/kg/día (~10 veces la exposición humana con 10 mg diarios basados en un ABC 0-24hr para ezetimiba total). En conejas tratadas con ezetimiba, se observó un aumento de extra costillas torácicas en 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana con 10 mg diarios basados en un ABC 0-24hr para ezetimiba total). Ezetimiba cruzó la placenta cuando se les dio dosis orales múltiples a ratas y conejas embarazadas. Estudios con dosis múltiples de ezetimiba coadministrada con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en ratas y conejas durante la organogénesis resulta en exposiciones elevadas de ezetimiba y simvastatina. Hallazgos reproductivos ocurren a dosis más baja en la terapia de coadministración comparado con la monoterapia. Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de Zintrepid son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar Zintrepid a mujeres que están amamantando.
Interacciones Medicamentosas: Interacciones con otros medicamentos: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. Zintrepid es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1 A2, 2D6, 2C8, 2C9 Y 3 A4. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de Zintrepid ver Precauciones, Miopatía/rabdomiolisis, itraconazole, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina. Inhibidores de la proteasa del VIH. Nefazodona. Cantidades grandes de jugo de pomelo (> 1 cuarto de galón al día). Interacciones con otros medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: ver precauciones, Miopatía/rabdomiolisis, gemfibrozilo. Otros fibratos. Niacina (acido nicotínico) (1 g o más al día). Interacciones con otros medicamentos: Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis es aumentado con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con altas dosis de Zintrepid (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta cuando se coadministra amiodarona o verapamilo con altas dosis de Zintrepid (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de Zintrepid y colestiramina. Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y Zintrepid 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía /Rabdomiolisis). Ácido fusídico: En los pacientes tratados concomitantemente con ácido fusídico y Zintrepid puede aumentar el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía / Rabdomiolisis). Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de Zintrepid con fibratos, hasta que se estudie su uso en pacientes. Digoxina: La administración concomitante de una dosis única de la digoxina en hombres voluntarios sanos que recibieron simvastatina, resultó en una pequeña elevación (menos de 0.3 ng/ml) en las concentraciones plasmáticas de digoxina, comparado con la administración concomitante de digoxina y placebo. Los pacientes que estén tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente cuando se inicie la terapia con Zintrepid. Warfarina: Simvastatin 20-40 mg / día potenció moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (INR por sus siglas en inglés), aumentó de un valor inicial de 1.7 a 1.8 y de 2.6 al 3.4 en un estudio de pacientes normales y en un estudio de pacientes hipercolesterolémicos respectivamente. Se ha reportado sangrado clínicamente evidente y/o aumento del tiempo de protrombina aumentado en pocos pacientes tomando concomitantemente anticoagulantes cumarínicos. En estos pacientes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con Zintrepid y con la frecuencia necesaria durante las primeras etapas del tratamiento para asegurarse de que no ocurran alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se documente un tiempo de protrombina estable, el tiempo de protrombina puede ser monitoreado en los intervalos usualmente recomendados para los que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis de Zintrepid o se suspende, el mismo procedimiento debe ser repetido. La terapia con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg 1 vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de 12 hombres adultos sanos. Ha habido reportes post-comercialización de un Rango Internacional Normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (véase Precauciones). El efecto de Zintrepid sobre el tiempo de protrombina no se ha estudiado. Otras interacciones: El jugo de toronja o pomelo contiene 1 o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja o pomelo (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja o pomelo (más de 1/4 de galón al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con Zintrepid (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina: En un estudio de 8 pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina de 50 ml/min. bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n = 17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13.2 ml/min./1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición de ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio diagonal de 2 períodos en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en un aumento promedio de 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% reducción a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones).
Sobredosificación: Zintrepid: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosis de Zintrepid. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. Ezetimiba: En estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas por hasta 14 días, o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria por hasta 56 días, fue en general bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves. Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.
Conservación: Conserve a no más de 30°C. Manténgase el envase bien cerrado.
Presentaciones: Zintrepid 10/10: Envase conteniendo 28 comprimidos. Zintrepid 10/20: Envase conteniendo 28 comprimidos. Zintrepid 10/40: Envase conteniendo 28 comprimidos. Zintrepid 10/80: Envase conteniendo 28 comprimidos.