IMURAN Comprimidos

ASPEN

Azatioprina

Inmunoterápicos : Inmunosupresores

Composición: Cada comprimido recubierto contiene: 50 mg del ingrediente activo Azatioprina. Forma farmacéutica: Comprimidos con recubrimiento de película. Lista de excipientes: Lactosa, Almidón, Almidón Hidrolizado, Ácido Esteárico, Estearato de Magnesio, Polietilenglicol 400, Metilhidroxipropilcelulosa.
Acción Terapéutica: Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores. Código ATC: L04AX01.
Indicaciones: Imuran se usa como antimetabolito inmunosupresor, solo o por lo común en combinación con otros agentes (usualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmune. Puede ser que el efecto terapéutico se manifieste hasta después de varias semanas o meses de tratamiento, y puede incluir un efecto favorable de reducción de esteroides, reduciendo por tanto la toxicidad asociada con dosis altas y el empleo prolongado de corticosteroides. Imuran, en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicado para aumentar la sobrevida de pacientes con trasplantes de órganos, como en los casos de trasplantes renales, de corazón y hepáticos; y para reducir los requerimientos de corticosteroides en los pacientes receptores de trasplantes renales. Imuran, se indica en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria de grado moderado a severo (EII) (enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) en los pacientes que requieren la administración de una terapia con corticosteroides, en aquellos incapaces de tolerar alguna terapia con corticosteroides o en los pacientes cuya enfermedad sea resistente a otra terapia estándar de primera línea. Imuran, ya sea solo o por lo general en combinación con corticosteroides y/u otros fármacos y procedimientos, se ha usado con beneficio clínico (el cual puede incluir reducción de la dosis o suspensión de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que padecen lo siguiente: Atritis reumatoide severa; lupus eritematoso sistémico; dermatomiositis y polimiositis; hepatitis autoinmune crónica activa; pénfigo vulgar; poliarteritis nodosa; anemia hemolítica autoinmune; púrpura trombocitopénica idiopática crónica.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP está inactiva pero actúa como un antagonista de purinas y requiere captación celular y anabolismo intracelular para convertirse en nucleótidos de tioguanina (TGN) para la inmunosupresión. Los TGN y otros metabolitos (por ejemplo, ribonucleótidos de 6-metil-mercaptopurina) inhiben la síntesis de novo de purinas y las interconversiones con nucleótidos de purina. Los TGN también se incorporan a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos inmunosupresores del fármaco. Otros mecanismos potenciales de la azatioprina incluyen la inhibición de varias vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, lo que evita la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. Debido a estos mecanismos, el efecto terapéutico de la azatioprina puede ser evidente solo después de varias semanas o meses de tratamiento. No se ha definido claramente la actividad del fragmento metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina pero no de la 6-MP. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina en comparación con la actividad de la 6-MP. Efectos farmacodinámicos: Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina y, por lo tanto, no tienen valor pronóstico. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción de azatioprina es incompleta y variable. La mediana de la biodisponibilidad absoluta (rango) de 6-MP después de la administración de 50 mg de azatioprina es del 47% (27-80%). El grado de absorción de la azatioprina es similar en todo el tracto gastrointestinal, incluidos el estómago, el yeyuno y el ciego. Sin embargo, el grado de absorción de 6-MP, después de la administración de azatioprina, es variable y difiere entre los sitios de absorción, con el mayor grado de absorción en el yeyuno, seguido del estómago y luego el ciego. Aunque no hay estudios de efectos de los alimentos con azatioprina, se han realizado estudios farmacocinéticos con 6-MP que son relevantes para la azatioprina. La biodisponibilidad relativa media de 6-MP fue aproximadamente un 26% menor después de la administración con alimentos y leche en comparación con un ayuno nocturno. La 6-MP no es estable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% de degradación en 30 minutos) (ver sección Propiedades farmacocinéticas). La azatioprina debe administrarase al menos 1 hora antes o 3 horas después de los alimentos o la leche (ver sección Posología). Distribución: Se desconoce el volumen de distribución en estado (Vdss) de la azatioprina. La media (± SD) de Vdss aparente de 6-MP es de 0.9 (±0.8) l/kg, aunque esto puede ser una subestimación porque la 6-MP se elimina en todo el cuerpo (y no solo en el hígado). Aproximadamente el 30% de la azatioprina está unida a proteínas. Las concentraciones de 6-MP en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o despreciables después de la administración I.V. u oral de 6-MP. Biotransformación: La azatioprina se descompone rápidamente in vivo por la glutatión-S-transferasa en 6-MP y una fracción de metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa fácilmente las membranas celulares y es ampliamente metabolizada por muchas vías de múltiples pasos hacia metabolitos activos e inactivos, sin que predomine ninguna enzima. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de falta de eficacia y/o mielosupresión pronunciada. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de 6-MP o sus metabolitos posteriores son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso), xantina oxidasa (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacción) inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso), e hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). Las enzimas adicionales involucradas en la formación de metabolitos activos e inactivos son: guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma TGN) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). La azatioprina en sí también se metaboliza por la aldehído oxidasa para formar 8-hidroxiazatioprina, que puede ser activa. También hay múltiples metabolitos inactivos formados a través de otras vías. Existe evidencia que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos involucrados con el metabolismo de la azatioprina pueden predecir reacciones adversas al fármaco para la terapia con azatioprina. Tiopurina S-metil Transferasa (TPMT): La actividad de TPMT está inversamente relacionada con la concentración en eritrocitos de los nucleótidos de tioguanina derivados de 6-MP, con mayores concentraciones de nucleótidos de tioguanina que producen mayores reducciones en el recuento de leucocitos y neutrófilos. Las personas con deficiencia de TPMT desarrollan muy altas concentraciones citotóxicas de nucleótidos de tioguanina. Las pruebas genotípicas pueden determinar el patrón de aléico de un paciente. Actualmente, 3 alelos, TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C, representan aproximadamente el 95% de los individuos con niveles reducidos de actividad de la TPMT. Aproximadamente el 0.3% (1:300) de los pacientes tienen dos alelos no funcionales (deficiencia homocigótica) del gen TPMT y tienen poca o ninguna actividad enzimática detectable. Aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un alelo no funcional de TPMT (heterocigóticos) que conduce a una actividad de TPMT baja o intermedia y el 90% de los individuos tiene actividad de TPMT normal con dos alelos funcionales. También puede haber un grupo de aproximadamente el 2% que tienen actividad TPMT muy alta. Las pruebas fenotípicas determinan el nivel de nucleótidos de tiopurina o la actividad de TPMT en los eritrocitos y también pueden ser informativas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Variante NUDT15 R139C (NUDT 15 c.415C>T): Estudios recientes indican que existe una fuerte asociación entre la variante NUDT15 c.415C>T de NUDT15 [p.Arg139Cys] (también conocida como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se cree que conduce a una pérdida de la función de la enzima NUDT15, y la toxicidad mediada por tiopurinas, como leucopenia y alopecia. La frecuencia de NUDT15 c.415C>T tiene una variabilidad étnica de 9.8% en los asiáticos orientales, 3.9% en hispanos, 0.2% en europeos y 0.0% en africanos, lo que indica un mayor riesgo para la población asiática. Los pacientes que son homocigotos para la variante de NUDT15 (alelos de riesgo NUDT15 T) tienen un riesgo excesivo de toxicidad de tiopurina en comparación con los homocigotos C. Las dosis reducidas de tiopurinas para los pacientes que portan las variantes de NUDT15 pueden disminuir su riesgo de toxicidad. Por lo tanto, el análisis genotípico que determina el genotipo de NUDT15 debe de determinarse para todos los pacientes, incluidos los pacientes pediátricos, antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas (ver sección Posología). Se recomienda al médico que prescribe que establezca si se requiere una reducción de la dosis en función de la respuesta del paciente al tratamiento y de su perfil genético. Los pacientes con variantes tanto en la enzima NUDT15 como en la TPMT son significativamente menos tolerantes a las tiopurinas que aquellos con alelos de riesgo en solo 1 de estos 2 genes. No se comprende el mecanismo preciso de la toxicidad relacionada con tiopurinas asociada a NUDT15. Eliminación: Después de la administración oral de 100 mg de 35S-azatioprina, el 50% de la radiactividad se excretó en la orina durante 24 horas y el 12% en las heces después de 24 horas. En la orina, el compuesto principal fue el metabolito oxidado inactivo ácido tiourico. Menos del 2% se excretó en la orina como azatioprina o 6-MP. La azatioprina tiene un alto índice de extracción con una depuración total superior a 3 l/min en voluntarios normales. No hay datos sobre la depuración renal o la vida media de la azatioprina. La depuración renal de 6-MP y la vida media de 6-MP son 191 ml/min/m2 y 0.9 hr respectivamente. Se ha identificado mercaptopurina, un metabolito de la azatioprina, en el calostro y la leche materna de las mujeres que reciben tratamiento con azatioprina. Poblaciones especiales de pacientes: Ancianos: No se han realizado estudios específicos en ancianos (ver sección Posología). Población pediátrica con sobrepeso: En 1 estudio clínico de los Estados Unidos, 18 niños (de 3 a 14 años) se dividieron equitativamente en 2 grupos; ya sea una relación peso/altura por encima o por debajo del percentil 75. Cada niño estaba en tratamiento de mantenimiento de 6-MP y la dosis se calculó en función de su área de superficie corporal. El AUC media (0-¥) de 6-MP en el grupo por encima del percentil 75 fue de 2.4 veces menor que para el del grupo por debajo del percentil 75. Por lo tanto, los niños considerados con sobrepeso pueden requerir dosis de azatioprina en el extremo más alto del rango de dosis y se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta al tratamiento (ver sección Posología). Insuficiencia renal: Los estudios con azatioprina no han mostrado diferencias en la farmacocinética de 6-MP en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Dado que se sabe poco sobre los metabolitos activos de la azatioprina en la insuficiencia renal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección Posología). La azatioprina y/o sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis, con aproximadamente el 45% de los metabolitos radiactivos eliminado durante la diálisis de 8 horas. Insuficiencia hepática: Se realizó un estudio con azatioprina en 3 grupos de pacientes con trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y aquellos con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1.6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con los pacientes sin enfermedad hepática. Por lo tanto, se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección Posología). Datos preclínicos de seguridad: Mutagenicidad: Se encontró que la azatioprina es mutagénica en varios ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo. Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de azatioprina mostraron una mayor incidencia de linfosarcomas, así como tumores epiteliales y carcinomas en ratones y ratas, respectivamente, en dosis de hasta 2 veces la dosis terapéutica humana y en dosis más bajas en ratones inmunocomprometidos. Toxicología reproductiva: Los estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis de 5 a 15 mg/kg de peso corporal/día durante el período de organogénesis han mostrado diversos grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a 10 mg/kg de peso corporal/día.
Posología: General: Cuando no pueda administrarse por vía oral, la inyección de azatioprina puede ser administrada solo por vía I.V., sin embargo, esta vía debe interrumpirse tan pronto como la vía oral pueda ser tolerada 1 vez más. La azatioprina debe administrarse al menos 1 hora antes o 3 horas después de ingerir comida o leche (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Para obtener orientación sobre la experiencia clínica en condiciones particulares se debe consultar la literatura médica especializada. Adultos: Dosis en adultos receptores de trasplantes: Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, el primer día de tratamiento puede administrarse vía oral una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día. La dosis de mantenimiento varia de 1-4 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica. La evidencia indica que la terapia con Imuran debe mantenerse de forma indefinida, incluso si solo se necesitan dosis bajas, debido al riesgo del rechazo al injerto. Dosis en adultos para otras indicaciones: En general, la dosis inicial es de 1-3 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse, dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y de la tolerancia hematológica. Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento al nivel mínimo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si la condición del paciente no mejora en 3 meses, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Imuran. Sin embargo, en los pacientes con EII, debe considerarse una duración del tratamiento de al menos 12 meses; es posible que no sea clínicamente evidente alguna respuesta al tratamiento sino hasta después de 3 a 4 meses de terapia. La dosis de mantenimiento requerida puede variar desde menos de 1 mg/kg de peso corporal/día a 3 mg/kg de peso corporal/día, según la condición clínica que se esté tratando y la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica. Población pediátrica: Trasplantes: Ver sección Posología - Adultos - Dosis en adultos receptores de trasplantes. Esclerosis múltiple: La esclerosis múltiple no es una enfermedad comúnmente diagnosticada en niños. No se recomienda el uso de azatioprina. Otras indicaciones: Consulte la sección Posología - Adultos - Dosis en adultos para otras indicaciones. Población pediátrica con sobrepeso: Los niños considerados con sobrepeso pueden requerir dosis en el extremo más alto del rango de dosis y, por lo tanto, se recomienda un monitoreo cercano de la respuesta al tratamiento (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Ancianos: La experiencia con la administración de azatioprina a pacientes ancianos es limitada. Aunque los datos disponibles no proporcionan evidencia de que la incidencia de estos efectos secundarios entre los pacientes ancianos sea mayor que la de otros pacientes tratados con azatioprina, es aconsejable monitorizar la función renal y hepática, y considerar reducción de la dosis si existe insuficiencia de estas funciones (ver sección Posología - Insuficiencia renal e insuficiencia hepática). Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la reducción de dosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso y sección Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se debe considerar la reducción de dosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso y sección Propiedades farmacocinéticas).
Modo de Empleo: Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Manejo seguro: Los profesionales de la salud que manipulan comprimidos de azatioprina sin recubrimiento deben seguir las pautas para el manejo de medicamentos citotóxicos de acuerdo con las recomendaciones y/o regulaciones locales vigentes. Siempre que la película del recubrimiento esté intacta, no existe riesgo en el manejo de comprimidos de azatioprina recubiertas. Los comprimidos de azatioprina recubiertos no deben partirse y, siempre que el recubrimiento este intacto, no se requieren precauciones adicionales para al manipularlas. Eliminación: Los comprimidos de azatioprina deben eliminarse de manera adecuada según los requisitos regulatorios locales vigentes para la destrucción de sustancias peligrosas.
Efectos Colaterales: Resumen del perfil de seguridad: Para este producto no existe una documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de los efectos indeseables. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia, dependiendo de la indicación. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar la frecuencia. Resumen tabulado de reacciones adversas: Muy común ( ³ 1/10), común ( ³ 1/100 y <1/10), poco frecuente ( ³ 1/1000 y <1/100), raro ( ³ 1/10000 y <1/1000), muy raro (<1/10000) y no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Clasificación de órganosy sistemas/Frecuencia/Reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: Muy común: Infecciones virales, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben azatioprina en combinación con otros inmunosupresores. Poco común: Infecciones virales, fúngicas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes. Muy raro: Se han notificado casos de PML asociada al virus JC después del uso de azatioprina en combinación con otros inmunosupresores (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Raro: Neoplasias que incluyen trastornos linfoproliferativos, cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no de Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ, leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Muy raro: Linfoma hepatosplénico de células T (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Muy común: Leucopenia. Común: Trombocitopenia. Poco común: Anemia. Raro: Agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, supresión de la médula ósea. Trastornos del sistema inmune: Poco común: Hipersensibilidad. Muy raro: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Muy raro: Neumonitis reversible. Trastornos respiratorios: Común: Náuseas. Poco común: Pancreatitis. Muy raro: Colitis, diverticulitis y perforación intestinal reportada en la población de transplantados, diarrea grave en la población de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Trastornos hepatobiliares: Poco comunes: Colestasis. Raros: Daño hepático que amenaza la vida. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Raros: Alopecia. Desconocido: Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), reacción de fotosensibilidad. Investigaciones: Poco común: Pruebas de función hepática anormales. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones e infestaciones: Los pacientes que reciben azatioprina solo en combinación con otros inmunosupresores, en particular corticoesteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad a las infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluidas las infecciones graves o atípicas, y la reactivación de VZV, hepatitis B y otros agentes infecciosos. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la azatioprina, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no de Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo. Se han notificado casos raros de leucemia mieloide aguda y melodisplasia (algunos en asociación con anomalías cromosómicas). Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: La azatioprina puede estar asociada con una supresión relacionada con la dosis, generalmente reversible, de la función de la medula ósea, que se expresa con mayor frecuencia como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia y, rara vez, como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Estos ocurren particularmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes que no logran reducir la dosis de azatioprina cuando reciben tratamiento con alopurinol de manera simultánea. Se han producido incrementos reversibles relacionados con la dosis en el volumen corpuscular medio y en el contenido de la hemoglobina en eritrocitos en asociación con el tratamiento de la azatioprina. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica grave y la hipoplasia eritroide son poco frecuentes. Trastornos en el sistema inmunológico: Varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, se han descrito ocasionalmente después de la administración de azatioprina en comprimidos e inyección. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómito, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, erupción cutánea, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (sección Efectos colaterales - Trastornos hepatobiliares). En muchos casos, al repetir la provocación se ha confirmado una asociación con azatioprina. El retiro inmediato de azatioprina y la instauración de soporte circulatorio, en su caso, han llevado a la recuperación en la mayoría de los casos. Otras patologías subyacentes marcadas han contribuido a las muertes reportadas de manera muy rara. Tras una reacción de hipersensibilidad a azatioprina en comprimidos o inyección, debe considerarse cuidadosamente y en forma individual la necesidad de continuar la administración. Trastornos gastrointestinales: Algunos pacientes experimentan náuseas cuando se les administra azatioprina por primera vez. Con la administración oral, las náuseas parecen aliviarse administrando los comprimidos después de las comidas. Sin embargo, la administración de comprimidos de azatioprina después de las comidas pueden reducir la absorción oral, por lo tanto, debe considerarse el monitoreo de la eficacia terapéutica después de la administración por esta vía (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Se han descrito complicaciones graves, como colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en receptores de trasplantes que reciben tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y podrían estar relacionados los corticosteroides en dosis altas. Se ha informado diarrea grave, que se repite en la repetición de la provocación, en pacientes tratados con azatioprina para enfermedad inflamatoria intestinal. La posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda estar relacionada con el fármaco debe tenerse en cuenta al tratar a estos pacientes. Se ha notificado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes que reciben tratamiento con azatioprina, en particular en pacientes con trasplante renal y en aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque en ocasiones se ha confirmado una asociación con azatioprina al repetir la prueba de provocación. Trastornos hepatobiliares: Se han reportado ocasionalmente colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con azatioprina y, por lo general, son reversibles con el retiro del tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver sección Efectos colaterales- Trastornos del sistema imnunitario). El daño hepático poco frecuente, pero potencialmente mortal asociado con la administración crónica de azatioprina se ha descrito principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad venooclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos el retiro de azatioprina ha resultado en una mejora temporal o permanente en la histología y los síntomas hepáticos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se ha descrito pérdida de cabello en varias ocasiones en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos la condición se resolvió espontáneamente a pesar de la terapia continua. La relación entre la alopecia y el tratamiento con azatioprina es incierta.
Contraindicaciones: Imuran está contraindicado en pacientes que se sabe que son hipersensibles al principio activo azatioprina o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección Lista de excipientes. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina debe alertar al prescriptor de una posible hipersensibilidad a Imuran.
Advertencias: Advertencias y precauciones especiales de uso: Malignidad: Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Imuran, se encuentran en mayor riesgo de desarrollar linfoma y otros tumores malignos, especialmente de la piel. Los médicos deben informar a los pacientes del riesgo de malignidad con Imuran. Como es habitual para los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz del sol y la luz ultravioleta se debe limitar el uso de ropa protectora y usar un protector solar con factor de protección alto. La inmunización con vacunas basadas en organismos vivos tienen el potencial de causar infección en pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que no reciban vacunas de organismos vivos hasta al menos 3 meses después de finalizar su tratamiento con azatioprina (Ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacciones). No se aconseja la administración conjunta de ribavirina y azatioprina. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de la azatioprina (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacciones). Vigilancia: Existen riesgos potenciales en el uso de Imuran. Imuran se debe prescribir solo si el paciente puede ser monitoreado adecuadamente para detectar efectos tóxicos durante el tratamiento. Se debe tener especial cuidado para controlar la respuesta hematológica y para reducir la dosis de mantenimiento al mínimo requerido para la respuesta clínica. Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de tratamiento se realicen biometrías hemáticas completas, incluyendo plaquetas, semanalmente o con mayor frecuencia si se usa una dosis alta o si existe un trastorno renal y/o hepático grave. La frecuencia de las biometrías hemáticas puede reducirse posteriormente durante la terapia, pero se sugiere que las biometrías hemáticas completas se repitan mensualmente, o al menos a intervalos de no más de 3 meses. Ante los primeros signos de un descenso anormal en biometrías hemáticas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente, ya que los leucocitos y las plaquetas pueden continuar disminuyendo después de que se suspende el tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que reciben azatioprina que informen de inmediato cualquier evidencia de infección, hematomas o sangrado u otras manifestaciones de supresión de la médula ósea. La supresión de la médula ósea es reversible si la azatioprina se retira lo suficientemente pronto. La azatioprina es hepatotóxica y se deben vigilar las pruebas de función hepática de manera rutinaria durante el tratamiento. Se puede aconsejar vigilancia más frecuente en aquellas personas con enfermedad hepática preexistente o que reciben otra terapia potencialmente hepatotóxica. Se debe instruir al paciente que suspenda la administración de azatioprina inmediatamente si manifiesta ictericia. Metiltransferasa de tiopurina (TPMT): Hay individuos con una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y propensos a desarrollar una supresión rápida de la médula ósea después del inicio del tratamiento con azatioprina. Este problema podría agravarse por la administración concomitante de fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. También se han reportado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y las mielodisplasias y leucemias secundarias en individuos que reciben 6-mercaptopurina (el metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros citotóxicos (ver sección Efectos colaterales). Algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar la deficiencia de TPMT, aunque no se ha demostrado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto, todavía es necesaria una estrecha vigilancia de las biometrías hemáticas. Es posible que deba reducirse la dosis de azatioprina cuando este agente se combina con otros fármacos cuya toxicidad primaria o secundaria es la mielosupresión (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacciones). Mutación NUDT 15: Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por tiopurinas, como leucopenia temprana y alopecia, en dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas y generalmente requieren una reducción sustancial de la dosis. Los pacientes de etnia asiática están particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación en esta población. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia heterocigótica y homocigótica. Se debe considerar las pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurinas en todos los pacientes (incluidos los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de leucocitopenia y alopecia graves relacionadas con las tiopurinas, especialmente en poblaciones asiáticas (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Hipersensibilidad: No se debe recomendar a los pacientes con sospecha de haber presentado previamente una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina usar su profármaco azatioprina, y viceversa, a menos que se haya confirmado que el paciente es hipersensible al fármaco responsable con pruebas de alergia, y que su resultado para el otro sea negativo. Insuficiencia renal y hepática: Se recomienda precaución durante la administración de azatioprina en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática. Se debe considerar reducción de la dosis en estos pacientes y debe controlarse cuidadosamente la respuesta hematológica (Ver sección Posología y sección Propiedades farmacocinéticas). Síndrome de Lesch-Nyhan: La evidencia limitada sugiere que la azatioprina no es benéfica para los pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes reciban azatioprina. Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas en pacientes masculinos y femeninos tratados con azatioprina. Es difícil evaluar el papel de la azatioprina en el desarrollo de estas anomalías. Las anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, se han demostrado en los linfocitos procedentes de los hijos de pacientes tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado evidencia física manifiesta de anomalías en los hijos de pacientes tratados con azatioprina. Se ha demostrado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto clastogénico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina para una variedad de trastornos. Efectos sobre la fertilidad: Se desconoce el efecto específico de la terapia con azatioprina en la fertilidad humana, pero hay informes de paternidad/maternidad exitosas después de recibir el tratamiento. Se ha informado que azatioprina causa depresión temporal en la espermatogénesis y reducción en la viabilidad y el recuento de espermatozoides en ratones a dosis 10 veces la dosis terapéutica humana; un porcentaje reducido de apareamientos fértiles ocurrió cuando los animales recibieron 5 mg/kg. La resolución por trasplante renal de la insuficiencia renal crónica que involucra la administración de azatioprina ha sido acompañada por un aumento de la fertilidad en los receptores de trasplantes tanto masculinos como femeninos. Carcinogenicidad: (ver sección Efectos colaterales). Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la azatioprina, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no de Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ. El aumento de riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo. Por lo tanto, se debe usar con precaución un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluidas las tiopurinas), ya que esto podría conducir a trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes reportadas. Una combinación de múltiples inmunosupresores, administrados de forma concomitante, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (EBV). Se han recibido informes de linfoma hepatosplénico de células T cuando la azatioprina se usa sola o en combinación con agentes anti-TNF u otros inmunosupresores. Aunque la mayoría de los casos reportados ocurrieron en la población con IBD, también se han reportado casos fuera de esta población. Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden estar en riesgo de una sobreinmunosupresión, por lo tanto, dicha terapia debe mantenerse en el nivel efectivo más bajo. Como es habitual en pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz UV debe ser limitada, y los pacientes deben usar ropa protectora y un protector solar con un factor de protección alto. Síndrome de activación de macrófagos: El síndrome de activación de macrófagos (MAS, por sus siglas en inglés) es un trastorno conocido que pone en peligro la vida y puede desarrollarse en pacientes con afecciones autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y potencialmente podría haber una mayor susceptibilidad para desarrollar la afección con el uso de azatioprina. Si se produce o se sospecha un MAS, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse lo antes posible, y debe suspenderse el tratamiento con azatioprina. Los médicos deben estar atentos a síntomas de infección como EBV y citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del MAS. Infección por el virus de la varicela zoster: (ver sección Efectos colaterales). La infección con virus varicela zoster (VZV; varicela y herpes zoster) puede agravarse durante la administración de inmunosupresores. Se debe tener precaución especialmente con respecto a lo siguiente: Antes de comenzar la administración de inmunosupresores, el prescriptor debe verificar si el paciente tiene antecedentes de VZV. Las pruebas serológicas pueden ser útiles para determinar la exposición previa. Los pacientes que no tienen antecedentes de exposición deben evitar el contacto con personas con varicela o herpes zoster. Si el paciente se expone a VZV, debe tenerse especial cuidado para evitar que los pacientes desarrollen varicela o herpes zoster, y se puede considerar la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zoster (VZIG). Si el paciente está infectado con VZV, se deben tomar las medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y medidas de soporte. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, por sus siglas en inglés): Se ha reportado PML, una infección oportunista causada por el virus JC, en pacientes que reciben azatioprina en combinación con otros agentes inmunosupresores. La terapia inmunosupresora se debe suspender a la primera señal o síntomas que sugieran PML y se debe realizar una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico (ver sección Efectos colaterales). Hepatitis B (ver sección Efectos colaterales): Los portadores de hepatitis B (definidos como pacientes positivos para el antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] durante más de 6 meses), o pacientes con infección previa por VHB documentada, que reciben medicamentos inmunosupresores tienen riesgo de reactivación de la replicación del VHB, con aumentos asintomáticos en los niveles de VBH en suero, ADN y ALT. Se pueden considerar guías locales que incluyen tratamiento profiláctico con agentes orales contra el VHB. Agentes neuromusculares: Es necesario tener especial cuidado cuando la azatioprina se administra de forma concomitante con agentes de acción neuromuscular como la tubocurarina o la succinilcolina (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacción). También puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes como la succinilcolina (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacción). Se debe recomendar a los pacientes que informen a su anestesiólogo de su tratamiento con azatioprina antes de una cirugía.
Precauciones: Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Se ha demostrado que se produce una transmisión transplacentaria y transamniótica sustancial de la azatioprina y sus metabolitos de la madre al feto. La azatioprina no debe administrarse a pacientes que estén embarazadas o que puedan quedar embarazadas en un futuro cercano sin una evaluación cuidadosa del riesgo frente al beneficio. La evidencia de la teratogenicidad de la azatioprina en el hombre es ambigua. Al igual que con todas las quimioterapias citotóxicas, se deben recomendar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja se encuentre recibiendo azatioprina. Ha habido informes de retraso del crecimiento intrauterino, parto prematuro y bajo peso al nacer después de la exposición materna a la azatioprina, particularmente en combinación con coticosteroides. También ha habido informes de abortos espontáneos después de la exposición materna o paterna. Se han notificado casos de leucopenia y/o trombocitopenia en cierta proporción de recién nacidos cuyas madres tomaron azatioprina durante el embarazo. Se aconseja cuidado adicional en la vigilancia hematológica durante el embarazo. Lactancia: La 6-mercaptopurina se ha identificado en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina. Se recomienda que las madres que reciben azatioprina no amamanten. Fertilidad: Se desconoce el efecto específico de la terapia con azatioprina en la fertilidad humana, pero hay informes de paternidad/maternidad exitosas después de recibir tratamiento. Varios estudios informan que la azatioprina en dosis estándar no parece afectar la fertilidad masculina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Mutagenicidad: Se han detectado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en los linfocitos de la descendencia de los pacientes tratados con Imuran. Excepto en casos extremadamente raros no hay evidencia física manifiesta de anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con Imuran. Se ha observado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto sinérgico clastrogénico en pacientes tratados con azatioprina para una amplia gama de trastornos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay datos sobre el efecto de la azatioprina en el rendimiento en la conducción o la capacidad para operar maquinaria. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología del fármaco.
Interacciones Medicamentosas: Interacciones farmacológicas: Cuando se administran concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol, y azatioprina, es esencial que solo se administre el 25% de la dosis habitual de azatioprina, ya que el alopurinol disminuye la tasa de catabolismo de la azatioprina (ver sección Interacciones medicamentosas y otros tipos de interacción). Pacientes deficientes de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): Pacientes con actividad disminuida o nula de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por azatioprina en dosis convencionales de azatioprina y, en general, requieren una reducción sustancial de la dosis. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia homocigótica (Ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Interacciones medicamentos y otros tipos de interacciones: Vacunas: La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar como resultado una respuesta atípica y potencialmente perjudicial a las vacunas vivas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes no reciban vacunas vivas hasta al menos 3 meses después de finalizar su tratamiento con azatioprina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Es probable que disminuya la respuesta a las vacunas muertas y se haya observado una respuesta de este tipo a la vacuna contra la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticoesteroides. Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no afectan de manera perjudicial la respuesta a la vacuna neumocócica polivalente, según se evaluó con base en la concentración media de anticuerpos específicos contra la cápside. Efecto de los fármacos concomitantes sobre la azatioprina: Ribavirina: La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que lleva a una menor producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión grave después de la administración concomitante de azatioprina y ribavirina; por lo tanto, no se recomienda su administración conjunta (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Agentes citostáticos/mielosupresores (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso): Cuando sea posible, debe evitarse la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos que puedan tener un efecto mielosupresor, como la penicilamina. Existen informes clínicos contradictorios de interacciones que dan como resultado anormalidades hematológicas graves, entre la azatioprina y trimetoprima/sulfametoxazol. Ha habido informes de casos que sugieren que pueden desarrollarse anomalías hematológicas debido a la administración concomitante de azatioprina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés). Se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores que pueden potenciarse con la administración concomitante de azatioprina. Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa: La actividad de la xantina oxidasa es inhibida por el alopurinol, oxipurinol y tiopurinol, lo que resulta en una conversión reducida del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico inactivo biológicamente. Cuando se administre alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol concomitantemente con 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe reducirse al 25% de la dosis original (ver sección Posología). Otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, pueden disminuir el metabolismo de la azatioprina. No se recomienda la administración concomitante ya que los datos son insuficientes para determinar una reducción adecuada de la dosis. Aminosalicilatos: Existe una evidencia in vitro e in vivo de que los derivados de aminosalicilato (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, se puede considerar usar la dosis más bajas de azatioprina cuando se administra concomitantemente con derivados de aminosalicilatos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Metotrexato: El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumento el AUC de 6-mercaptopurina en aproximadamente un 31% y el metrotrexato (2 ó 5 g/m2 por vía intravenosa) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en un 69 y un 93% respectivamente. Por lo tanto, cuando la azatioprina se administra concomitantemente con dosis altas de metotrexato, la dosis debe ajustarse para mantener un recuento adecuado de leucocitos. Infliximab: Se ha observado una interacción entre azatioprina e infliximab. Los pacientes que recibieron azatioprina en curso experimentaron aumentos transitorios en los niveles de 6-TGN (nucleótido de 6-tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y una disminución en el recuento medio de leucocitos en las semanas iniciales posteriores a la infusión de infliximab, que volvió a los niveles previos después de 3 meses. Agentes neuromusculares: Existe evidencia clínica de que la azatioprina antagoniza el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes, como el curare, la d-tubocurarina y el pancuronio. Los datos experimentales confirman que la azatioprina revierte el bloqueo neuromuscular producido por la d-tubocurarina y muestran que la azatioprina potencia el bloqueo neuromuscular producido por la succinilcolina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Efecto de la azatioprina sobre otros fármacos: Anticoagulantes: Se ha reportado inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina y el acenocumarol cuando se administran de manera concomitante con azatioprina; por lo tanto, se pueden necesitar dosis altas del anticoagulante. Se recomienda que las pruebas de coagulación se controlen de manera estrecha cuando se administren anticoagulantes simultáneamente con azatioprina.
Sobredosificación: Síntomas: Infecciones inexplicables, ulceración de la garganta, moretones y sangrado son los principales signos de sobredosis con azatioprina y resultan de la supresión de la médula ósea, que puede ser máxima después de 9 a 14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de una sobredosis crónica, más que después de una sobredosis aguda única. Ha habido un informe de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náuseas, vómito y diarrea, seguidos de leucopenia leve y anomalías leves en la función hepática. La recuperación transcurrió sin incidentes. Manejo: Como no existe un antídoto específico, las biometrías hemáticas deben ser vigiladas de cerca y deben instituirse medidas de soporte generales, junto con una transfusión de sangre apropiada, si es necesario. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) pueden no ser efectivas en el caso de una sobredosis de azatioprina, a menos que el procedimiento se pueda realizar dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión. El manejo adicional debe ser según lo indicado clínicamente o según lo recomiende el Centro Nacional de Intoxicaciones, cuando esté disponible. No se conoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de azatioprina, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.
Incompatibilidades: Ninguno reportado.
Conservación: Vida útil: 60 meses. Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar a menos de 25° C.